(from url=(0063)http://www.consilium-medicum.com/media/infektion/01_01/17.shtml )

--------------------------------------------------------------------------------

Ф.И.Ершов, Н.В.Касьянова

НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи РАМН, Москва

--------------------------------------------------------------------------------

За последние несколько лет список вирусных гепатитов расширился. Наряду с ранее известными вирусными гепатитами (ВГ) A (HAV), B (HBV), C (HCV), D (HDV), E (HEV) были идентифицированы возбудители гепатитов G, F и TTV.

В клинической практике врачи нередко сталкиваются с ВГ неуточненной этиологии, когда имеется клинико-биохимическая картина ВГ, но маркеры уже известных гепатитов отсутствуют.

Все они, кроме ВГB, вызываются РНК-содержащими вирусами, представителями семейств пикорновирусов (HAV), гепадновирусов (HBV), флавивирусов (HCV).

Главную проблему инфектологии представляют парентеральные ВГ и среди них ВГB, C и D. Именно с ними связан основной процент хронических гепатитов, циррозов печени и первичных гепатоцеллюлярных карцином [1-9].

После открытия в 1989 г. ВГC, известного ранее как ВГ ни A, ни B, стало ясно, что основной процент всех хронических поражений печени приходится на HCV-инфекцию. В 75-80% случаев острый ВГC заканчивается хронизацией [10].

Не менее сложная ситуация с ВГB, заболеваемость которым, по приблизительным расчетам, составляет до 30% общей заболеваемости ВГ. Ежегодно от ВГB и его осложнений в мире умирает около 2 млн человек. Проблема ВГB осложняется широким носительством этого вируса, которое может продолжаться многие годы после заражения. По расчетам ВОЗ, в мире насчитывается около 300 млн человек – носителей HBsAg, из них в России – около 2 млн.

Ранее разработанные противовирусные препараты, используемые в лечении ВГ, а также оказываемые ими эффекты, представлены в табл. 1.

Последние 20 лет основными препаратами для лечения ВГ остаются интерфероны (ИФН), которые до сир пор не имеют альтернативы [11]. В настоящее время можно говорить об известных достоинствах ИФН-терапии перед другими препаратами и вместе с тем стремиться к ее дальнейшему совершенствованию.

Механизм действия ИФН при ВГ связан прежде всего с противовирусным и иммуномодулирующим эффектами. Благодаря такому системному воздействию достигается подавление репликации вируса (снижение адсорбции, ингибиция депротеинизации, индукция клеточных нуклеаз и протеаз, стимуляция интерфероногенеза) с одновременной стимуляцией HLA гепатоцитов, амплификацией киллерных клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов и продукцией нейтрализующих антител.

Однако, несмотря на накопленный опыт в лечении ВГ, окончательно не найдены оптимальные режимы дозирования и длительности лечения [11-16].

Наиболее сложной является ситуация с лечением HCV-инфекции препаратами ИФН. Тот факт, что под действием иммунного пресса образуется огромное количество одновременно существующих иммунологически неоднородных "квазичастиц", а также генетическое разнообразие вирусов гепатита C (в настоящее время описано шесть основных типов и десятки подтипов HCV), затрудняет создание эффективных вакцин и влияет на конечный результат проводимой терапии. Известно, что лишь 15-20% больных имеют устойчивый ответ после проведенного первичного курса интерферонотерапии и 40-50% – транзиторный ответ [17, 18].

Таблица 1. Противовирусные препараты, применяемые в лечение ВГ

Рис. 1. Сравнительная частота устойчивого ответа у больных HCV, получавших монотерапию ИФН и КТ ИФН с рибавирином

Рис. 2. Эффективность КТ ИФН с рибавирином у больных, не ответивших на первичный курс монотерапии ИФН, и больных с рецидивом заболевания

Рис. 3. Эффективность лечения ламивудином больных хроническими формами HCV

Рис. 4. Эффективность 6-месячного курса терапии вифероном у детей, страдающих хроническими формами HBV- и HCV-инфекций

До сих пор остается дискутабельным вопрос, касающийся сроков начала терапии HCV, доз и длительности лечения, правомерности лечения больных в латентной фазе HCV-инфекции с нормальным уровнем трансаминаз [19-27].

Что касается лечения больных хроническим вирусным гепатитом (ХВГ) C, то, обобщая данные многочисленных публикаций отечественных и зарубежных авторов, можно сказать, что в последние 2 года наметилась тенденция к увеличению доз ИФН и удлинению сроков терапии до 12-24 мес [22, 28-34].

В целом, несмотря на имеющиеся показания и противопоказания к ИФН-терапии, ясно, что каждый больной требует индивидуального подхода, а назначенное лечение препаратами ИФН должно быть осмотрительным и обоснованным.

В табл. 2 представлены наиболее широко используемые при ВГ препараты ИФН.

В качестве стандарта для лечения больных ВГ Всемирная организация здравоохранения рекомендовала альфа-2а-ИФН – роферон А – первый из ИФН, полученных рекомбинантным методом [35-37].

Широко применяется отечественный реаферон (НПО "Вектор", Россия), интрон А, относящийся к группе альфа-2b-ИФН. По-видимому, эффективность этих препаратов объясняется тем, что по последовательности аминокислот они наиболее близки к человеческому ИФН.

Список ИФН, предлагаемых для лечения ВГ, постоянно расширяется. Так, появились новые препараты – альфаферон, рекомбинантный альфа-2-ИФН – хеберон-альфа-P.

Весьма перспективным представляется препарат пегинтерферон (пегасис), представляющий собой комплекс рекомбинантного альфа-2а-ИФН (роферон А) с полиэтиленгликолем, что делает препарат более устойчивым к действию протеаз и заметно пролонгирует его эффект. Длительное выведение ИФН из организма благодаря присутствию полиэтиленгликоля обусловливает возможность назначения препарата 1 раз в неделю по сравнению со стандартным лечением препаратами ИФН.

Лечение пегинтерфероном в дозе 180 мг вызывало стойкий положительный ответ у 36% из 155 пациентов, больных HCV. Сравнительный анализ отмены пегинтерферона и ИФН-a, связанный с его непереносимостью, составлял 6 и 5% соответственно.

Таблица 3. Эффективность лечения детей, больных хроническими формами HCV, при использовании различных противовирусных препаратов

Рис. 5. Сравнительная эффективность применения таблетированной формы циклоферона при HCV-инфекции у наркоманов и лиц без наркотической зависимости

Исследование эффективности пегинтерферона на больных с циррозом печени вирусной этиологии показало, что его эффективность в 5 раз превышает эффективность роферона А. Через 6 мес после окончания терапии у пациентов с циррозом печени, получавшим пегинтерферон и роферон А, устойчивый ответ наблюдался в 29 и 6% соответственно. Отмена пегинтерферона и роферона А из-за тромбоцитопении составляла 19 и 6%, а из-за лейкопении 11 и 14%. Общие показатели отмены препаратов составляли 14 и 10% соответственно.

Известно, что хуже отвечают на лечение больные либо с генотипом вируса HCV 1b, либо высокой степенью виремии к моменту начала лечения, а также больные с циррозом печени. В среднем они составляют 50% так называемых неответивших на первичный курс интерферонотерапии больных [38].

Учитывая этот факт, а также то, что распространение инфекции не поддается существенному ограничению, весьма актуальным стал поиск новых противовирусных препаратов, эффективных при лечении HCV-инфекции.

Перспективы комбинированной терапии

Комбинированная терапия (КТ) ИФН с рибавирином в настоящее время является мировым стандартом в лечение HCV-инфекции.

Важно отметить, что свой противовирусный эффект при ВГС рибавирин оказывает только в присутствии ИФН (монотерапия рибавирином неэффективна) и препятствует формированию резистентности вируса гепатита C к терапии [39]. Хотя у 20-25% больных на фоне монотерапии рибавирином уровень трансаминаз нормализуется, после отмены препарата происходит возврат повышенных показателей АЛТ И АСТ.

Механизм действия рибавирина остается до конца не выясненным, хотя известно, что он является конкурентным ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы. Рибавирин уменьшает внутриклеточный пул гуанозина трифосфата (ГТФ), что опосредованно сопровождается снижением синтеза вирусной РНК. Рибавирин способен избирательно накапливаться в моноцитах, лимфоцитах и эритроцитах, воздействуя таким образом на внепеченочные очаги HCV-инфекции.

Рандомизированное контролируемое исследование КТ рибавирина и ИФН в качестве первичной терапии HCV показало увеличение устойчивого ответа в 2 раза. Причем у пациентов с высокой репликативной активностью - более 3 млн gE/мл – выявлено 10-кратное возрастание частоты постоянного ответа по сравнению с монотерапией ИФН (41 и 4% соответственно). У пациентов с низкой концентрацией вирусной РНК – менее 3 млн gE/мл – не наблюдали преобладания эффективности КТ по сравнению с монотерапией ИФН. Частота постоянного ответа составляла 29 и 25% соответственно [40] (рис. 1).

У больных HCV с исходно высоким уровнем виремии удлинение сроков КТ с 24 до 48 нед на 10% увеличивает эффективность, тогда как у пациентов с низким уровнем виремии существенной разницы между эффективностью курсов выявлено не было [41].

При генотипе 1b КТ ИФН с рибавирином в течение 24-48 нед в 2-3 раза более эффективна, чем монотерапия ИФН. У пациентов с генотипом 1b 24-недельного курса КТ может быть достаточно в случае исходно низкого уровня виремии (менее 2 млн gE/мл), а при уровне виремии более 2 млн gE/мл требуется 48-недельный курс КТ. При других генотипах бывает достаточно 24-недельного курса КТ независимо от уровня виремии [42, 43].

Многие работы посвящены исследованию эффективности КТ при назначение ее в качестве повторной после курса монотерапии ИФН [44-47].

Данные зарубежной литературы свидетельствуют о том, что при проведении КТ в качестве повторной с использованием стандартных доз интрона А и 1000-1200 мг рибавирина в течение 24 нед постоянный ответ наблюдался в 16% случаев у больных, не ответивших на первичный курс монотерапии ИФН и в 52% случаев у пациентов с рецидивом заболевания (рис. 2). Результаты ряда работ доказали, что больные с генотипом 1b реже отвечают на КТ, а наличие цирроза печени не влияет на ее эффективность [48].

Другой путь использования КТ – ее начало с высоких доз ИФН-a и более интенсивного ежедневного введения. Это позволило добиться снижения концентрации HCV RNA в первые часы и дни лечения с ее исчезновением к концу 4-12-й недели терапии, что явилось благоприятным прогностическим признаком развития стойкого ответа у 85-90% больных [48].

Все изложенное о КТ HCV-инфекции препаратами ИФН и рабавирина сводится к следующим основным положениям, выдвинутым на 34-м конгрессе Европейской ассоциации по изучению печени (FASL): КТ показана в лечении 3 групп больных – первичных больных с ХВГС, больных, не ответивших на первый курс монотерапии ИФН и больных с рецидивом заболевания после первого курса монотерапии ИФН. Больные, с рецидивом заболевания и инфицированные 1-м генотипом HCV, требуют более длительного 48-недельного применения КТ. У пациентов, неответивших на первичный курс монотерапии ИФН, эффективность КТ повышается при длительном ежедневном введении ИФН с рибавирином.

Последнее время делаются попытки дальнейшего совершенствования КТ за счет изменения входящих в нее компонентов.

Учитывая тот факт, что использоваание КТ ИФН с рибавирином эффективно при HCV-инфекции, P.Marcellin исследовал результаты применения 1000-1200 мг рибавирина с новым препаратом пегинтерфероном в дозе 180 мг в 1 нед в течение 24-48 нед. На 48-й неделе у 14 (70%) из 20 больных вирусная РНК в сыворотке крови не определялась.

Имеются единичные данные литературы об использовании комбинации ИФН с противовирусным препаратом амантадин [42] в лечении хронических форм HCV. У больных, получавших лечение ИФН с амантадином, к 6 мес терапии уровень вирусологического и биохимического ответа составлял 20-30%. Перспективным представляется использование тройной терапии ИФН + рибавирин + амантадин у пациентов, не ответивших на монотерапию ИФН [49].

Ламивудин. Препарат ламивудин зарекомендовал себя как эффективное средство для лечения хронических форм ВГB, его хорошо переносят больные. Показано длительное применение ламивудина (до 3 лет), так как процент больных с устойчивым ответом на лечение возрастает с увеличением продолжительности терапии. Назначение ламивудина в течение 1 года, 2 и 3 лет способствует стойкому ответу у 16, 23 и 35% больных соответственно (рис. 3). Однако сам ламивудин способен вызывать мутацию HBV. Применение препарата в течение 1 года способствует селекции мутантных вариантов вируса у 13% больных, в течение 2 лет – у 39% и 3 лет – у 49% больных.

Важно особо подчеркнуть, что ламивудин может быть применен в тех случаях, когда препараты ИФН противопоказаны. Это касается декомпенсированного цирроза печени при HBV-инфекции или когда развивается непереносимость ИФН. Препарат показан также больным, получавшим иммуносупрессивную терапию после трансплантации печени.

Вместе с тем применение ламивудина у больных с хроническими формами HBV и HDV-инфекциями было не эффективно.

Применение препаратов ИФН для лечения ВГ у детей ограничено из-за вызываемых ими побочных явлений. Для применения в педиатрической практике специально был разработан отечественный препарат виферон.

Виферон представляет собой комбинированный препарат, состоящий из рекомбинантного альфа-2- ИФН (реаферон) и антиоксидантов (токоферола ацетат и аскорбиновая кислота). Препарат применяют в виде ректальных свечей, что дает возможность пролонгировать циркуляцию ИФН в сыворотке крови и избежать тех побочных эффектов, которые наблюдаются при парентеральном введении ИФН.

Установлено, что при ХВГ у детей с выраженной степенью активности процесса и циррозом печени наблюдается угнетение интерфероногенеза и значительное снижение антиокислительной способности плазмы крови [50]. Использование альфа-токоферола с витамином С, восстанавливающим активный центр витамина Е, вызывает синергидный эффект этих антиоксидантов с интенсификацией интерфероногенеза в клетках крови.

Синергидный эффект распространяется и на антивирусное действие альфа-2- ИФН, входящего в состав виферона. Антивирусная активность возрастает в 10 раз.

Комбинированное использование препаратов повышает сохранность гепатоцитов.

Клинические испытания виферона для лечения детей разного возраста с хроническими формами HBV-, HCV-, HDV-инфекциями, протекающими с минимальной и выраженной степенью активности процесса, а также циррозом печени вирусной этиологии показали, что после 6-месячного курса виферонотерапии в дозе 1-2 млн МЕ (3 млн МЕ) ежедневно, первичная ремиссия была зарегистрирована у 78% пациентов с ХВГB, постоянный ответ на лечение – у 38% больных, в то время как при ХВГC – у 44 и 23% соответственно (рис. 4). После проведенного курса лечения больные с продолжительной ремиссией при ХВГВ составляли 82% и при ХВГС – 33%. Доза 3 млн МЕ альфа-ИФН была оптимальной при лечении ХВГB, так как повышение дозы препарата до 5 млн МЕ не приводило к увеличению процента больных с ремиссией. Побочные эффекты, характерные для инъекционных препаратов ИФН, не были зарегистрированы даже при длительном применении виферона [51-57].

Результаты предварительных исследований, полученные Н.И.Кузнецовым и Е.С.Романовым, позволяют говорить о возможном применении беталейкина в терапии больных HCV [58]. Рекомбинантный интерлейкин 1-бета беталейкин вводили в дозе 5 нг/кг/сут внутривенно капельно в количестве 7 инъекций в течение 10 дней. Исследование было проведено на 10 больных гепатитом С и 6 больных с микстгепатитом B + C. У всех больных отмечалось снижение уровня трансаминаз, у 8 из 10 больных ВГС и у 6 с микстгепатитом B + C вирусная РНК в сыворотке крови не определялась.

J.Schlaak и соавт. опубликовали обнадеживающие результаты по применению интерлейкина-2 при лечении хронических форм HCV. Исследование проводили на 12 пациентах, ранее не ответивших на монотерапию ИФН и получавших в качестве повторного курса интерлейкин-2. Оказалось, что препарат обладает избирательной эффективностью в отношении некоторых квазивидов HCV [59]. Имеются сообщения о применении отечественного интерлейкина-2 – ронколейкина у больных хронической HCV-инфекцией.

Ценным дополнением к интерферонотерапии острых и ХВГ является применение индукторов ИФН.

Проведенные широкие системные испытания групп индукторов ИФН различной природы (циклоферон, амиксин, неовир, ридостин) показали, что их противовирусная активность в целом совпадает с ранее выявленной активностью экзогенных ИФН [60].

Важным достоинством этих препаратов является тот факт, что при их использовании происходит синтез собственного эндогенного ИФН, что делает применение этих препаратов более физиологичным.

Так, в случае применения циклоферона была предложена прерывистая методика введения препарата, которая предполагает индуктивный механизм воздействия, учитывающий биологический цикл ответа иммунокомпетентных клеток на индукцию в виде выработки эндогенного ИФН [61].

Введение 2 мл 12,5% раствора циклоферона внутримышечно в 1, 2, 4, 6, 8-й дни у больных со среднетяжелыми формами HAV показало его эффективность у 82,6% пациентов.

Анализ данных, полученных при применении циклоферона в комплексе терапии прогредиентного течения острых форм HBV в дозе 2 мл 12,5% раствора внутримышечно на 1, 2, 4, 6, 8, 10, 13, 16, 19, 21-й дни, выявило его эффективность как препарата, предупреждающего хронизацию процесса. Длительное наблюдение за больными, перенесшими острый ВГB и получавшими циклоферон, показало, что в 2,3% случаев у них сформировался хронический гепатит, тогда как в группе, находившейся на базисной терапии, – в 11,8% случаев.

Использование инъекционной формы циклоферона у больных острой HBV-инфекцией позволило судить о его эффективности [62]. Циклоферон был применен также у пациентов с хроническими формами HBV и HCV, а также в лечении детей, страдающих ХВГC. У подростков с HCV на фоне опийной наркомании данный препарат зарекомендовал себя как эффективное иммуномодулирующее средство [63].

Исследование эффективности циклоферона у детей, страдающих хроническими формами HCV, показало, что данный препарат вызывает отсроченную ремиссию, которая устанавливается через 1-2 мес после завершения курса терапии. Эффективность лечения детей, больных ХВГC, при использовании различных противовирусных препаратов приведена в табл. 3 [61].

Назначение индукторов ИФН показано при высоком содержании a-ИФН сыворотки крови. Так, например, у детей старшего возраста, длительно (более 3-5 лет) болеющих ХВГC, в 75% случаев имеются высокие показатели a-ИФН, поэтому им целесообразно назначать индукторы ИФН.

Препаратом выбора у этих больных может быть циклоферон. У детей младшего возраста (до 6 лет) с длительностью болезни менее 3 лет в 90% случаев регистрируются низкие показатели a-ИФН, поэтому у них рациональным является использование препаратов a-ИФН [61].

Перспективным следует считать применение комбинированных схем терапии (одновременное назначение ИФН + индуктора ИФН) (например, виферон + циклоферон) с целью предупреждения ускользания ремиссии, которая достигается в высоком проценте случаев сразу после лечения.

Обнадеживающие результаты были получены при проведении клинических испытаний новой таблетированной формы циклоферона в лечении больных острой HCV-инфекцией, страдающих наркотической зависимостью [64].

24-недельная терапия циклофероном в таблетках у больных острым ВГC приводила к нормализации биохимических показателей у 40-50% больных наркоманией и 50-100% пациентов без наркотической зависимости. В группе пациентов, получавших препараты ИФН, нормализация трансаминаз наблюдалась лишь у 13% наркоманов и 33-50% больных, не пользующихся наркотиками (рис. 5). Исследование показателей ИФН-статуса показало, что на фоне приема циклоферона у 38% больных наркоманией нормализовалась продукция a-ИФН и у 25% больных наркоманией возросла продукция g-ИФН. В контрольной группе пациентов, получавших препараты ИФН, у больных наркоманией не наблюдалось повышения продукции a-ИФН, продукция g-ИФН нормализовалась только в 20% случаев.

В заключение следует упомянуть о средствах патогенетической терапии ВГ. Оправдало себя применение эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ) и урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) в лечение хронических форм HCV. Механизм действия УДХК заключается в ее ингибирующем влиянии на холестаз. Так как самостоятельного значения в терапии ВГ урсодезоксихолевая кислота не имеет, целесообразно ее комбинированное назначение с препаратами ИФН [65-69].

Назначение традиционных доз a-ИФН в течение 24 нед, а также эссенциальных фосфолипидов по 2 капсулы 3 раза в день на всем протяжении ИФН-терапии и далее еще 24 нед после окончания курса лечения ИФН показало уменьшение вероятности рецидива заболевания. По-видимому, эффективность такой терапии заключается в положительном воздействии эссенциальных фосфолипидов на жировой гепатоз, который в 30% случаев обнаруживается при морфологическом исследовании биоптатов печени больных хроническими формами HCV [70].

Сравнительная оценка клинико-биохимических показателей в группах больных хроническими формами HCV в фазе реактивации инфекционного процесса, получавших монотерапию ИФН по стандартной схеме и КТ ИФН с урсофальком (10 мг/кг в сутки) или ИФН с эссенциале (по 2 капсулы 3 раза в день в течение 6 мес), показало, что дополнительное назначение эссенциале и урсофалька приводило к более быстрому и стойкому снижению АЛТ, не оказывая при этом влияния на динамику HCV RNA.

Назначение растительных гепатопротекторов максара и лохеина показало, что данные препараты, не оказывая влияния на серологические маркеры гепатита, в некоторой степени способны редуцировать синдром цитолиза и уменьшать клинико-лабораторные проявления холестаза [71].

В настоящее время проходят клинические испытания отечественные препараты, предназначенные для лечения ВГ – фосфоглив и аллоферон, а также максамин, энтекавир и лобукавир.

Объектом пристального внимания ученых является вирусный белок NS3, который в процессе размножения HCV обеспечивает "нарезание" вирусных белков и копирование РНК. Часть белка, обеспечивающего первый процесс, называется протеазой, а другая часть – геликазой. Некоторыми фирмами ведется работа над препаратами, которые избирательно ингибируют протеазную активность белка NS3.

Недавно появилось сообщение General Hospital Corp. о создании генетической терапевтической вакцины на основе рекомбинантных молекул РНК, содержащих последовательность неструктурных белков.

На стадии клинических испытаний находится препарат VX-497, по своему действию аналогичный рибавирину, но в десятки раз более эффективный.

В целом терапия ВГ и особенно HCV остается очень сложной и актуальной задачей на сегодняшний день. Только применение препаратов ИФН или КТ ИФН с рибавирином при хронических формах HCV, а при ХВГB – ламивудина следует признать эффективными способами лечения этих заболеваний. Продолжающийся поиск новых интенсивных препаратов позволяет надеяться, что в обозримом будущем удастся создать новые эффективные лекарственные препараты против ВГ.

© Издательство Media Medica, 2000.

Реклама